Leonard Shelby sedang melacak pria yang memperkosa dan membunuh istrinya. Kesulitan menemukan pembunuh istrinya, bagaimanapun, diperparah oleh fakta bahwa dia menderita bentuk kehilangan memori jangka pendek yang langka dan tidak dapat diobati. Meskipun ia dapat mengingat detail kehidupan sebelum kecelakaannya, Leonard tidak dapat mengingat apa yang terjadi lima belas menit yang lalu, ke mana ia pergi, atau mengapa.